基因她力量 | 张艳君：寻遍39000种基因表达，只为让蝴蝶“破茧”重生

文| Kiki Gao

编辑 | 唐安

她们每天面对复杂的生物个体，

她们每刻都是精准的生命未知数，

她们明白回归生命的本质，

基因“她”力量

她们各不相同。

第三期，

我采访了张艳君，

生物化学与分子生物学博士、

中吉智药研发副总裁。

张艳君，生物化学与分子生物学博士，在北京协和医学院读博士期间，师从张业和沈珝琲教授，沈珝琲教授是国内最早开展真核基因表达调控和表观遗传学调控的学者。在德国国家癌症研究中心攻读完博士后，张艳君返回中国医学科学院，一直在做真核基因表达调控科研工作。

2019年6月，张艳君加入中吉智药，成为副总裁和基因治疗新药研发总监，带领团队进行基因新药研发。中吉智药是一家2018年7月30日才成立的生物制药企业，集基因治疗药物研发、生产和销售为一体。2020年10月，中吉智药已完成Pre-A轮数千万元人民币融资。

80后的张艳君在基因治疗领域高管军团中，算是年少有为。

十几年科研生涯，张艳君看到过无数饱受基因疾病痛苦的病人及家属，有一类最为痛苦的罕见病叫做“蝴蝶宝贝”（隐性营养不良型遗传性大疱型表皮松解症，下简称“RDEB”）。RDEB患者的皮肤如同蝴蝶翅膀一样脆弱，其皮损面积或将高达60%以上，只要经过轻微的摩擦碰撞就会造成血疱、水疱，一些严重的患者将会面临长期的疼痛及无法愈合的伤口、肌肉萎缩等问题，极其容易罹患鳞状细胞癌。

RDEB患者面临着诊断难、无药可医等诸多现实问题。他们最大的夙愿就是希望能早1日看到针对RDEB的药物上市，解救更多的“蝴蝶宝贝”。

做科研时，张艳君总在思考一个问题：如何将最尖端的科学研究快速应用到基因制药行业中，并能支持到临床。她发现仅仅依赖于科研机构很难直接帮助到患者，必须要有资本介入到产业中来。

一次海外学术交流活动上，一款已经进入临床实验的基因治疗药物正在做演示，那位科学家向大家展示了一段用药之后恢复正常的孩子玩耍的视频，这让在场的所有科研人员大为振奋。

最终，这段视频让张艳君决定加入中吉智药。

除了迫切地希望推进临床转化外，张艳君还看到了基因治疗领域的发展曙光。2018年，诺华上市一粒212万美元的基因治疗药物为投资界打入一剂强心针，人们开始意识到基因治疗未来将具有极大的发展空间。

村上春树在《1Q84》中说：究其根本，人类不过是携带基因的载体与表达功能的通路。作为基因制药行业的80后高管，作为研究基因表达多年的科学家，如何带领团队捱住漫长的基因制药周期？如何让患者破茧重生？如何应对未来行业所面临的多重挑战？带着这些疑问，我与张艳君博士进行了一场深度对话。

用“基因表达”表达爱与责任

TOPHER：你认为基因表达的底层逻辑是什么？

张艳君：人类一共有39000个基因，每个基因在正确的时间和空间表达才能保证人类个体的正常发育，一旦有某个基因突变或者表达异常，都有可能造成疾病的发生。大家熟知的罕见病都是由遗传因素造成的。

如果人体内有坏的基因，我们可以用一些递送方式把这些基因导入到人体内，或者把人体错误基因修复好，以达到治愈的效果。

基因治疗的药物像是一个卫星发射系统，病毒运送载体更像火箭系统，能精准运输、高效传递。基因表达核则像卫星，它能准确地在细胞内高效安全的表达，从而实现对功能的回补。

针对基因治疗技术来讲，这两方面都非常重要，一个是真核基因表达技术，另一个是载体药物的生产和产生技术。

TOPHER：让你选择加入中吉智药的动力是什么？

张艳君：最初是因为一种叫“蝴蝶宝贝”的罕见病。罕见病，顾名思义，就是发病率非常低的疾病，但是种类却有6000-8000种，所以患者数以亿计。总量早已超过癌症患者和艾滋病患者的总和，这是一个非常惊人的数字，而且当中有一半是儿童，这些儿童中30%无法活着庆祝自己5岁生日。

我见到过很多成年“蝴蝶宝贝”RDEB患者的手脚位置都会发生萎缩，已经形成了拳头物质、没有办法分离，对生活造成了很大不便，到目前为止还没有任何可以治疗或治愈的方式。

“蝴蝶宝贝”最长寿命或许只到中年，40岁以后的患者因为反复的皮肤损伤，也容易罹患鳞状细胞癌，非常痛苦。尽管每天都承受着难以忍受的痛苦，但是这些患者非常积极乐观。有些人仍然从事着自己的工作，比如做淘宝客服，虽然他们的手不方便，但依然练习打字，完成工作。还有一些是驾校教练，也有人是公益组织人员，他们甚至希望能够帮助到更多的罕见病患者。

这也是我的心愿。在加入中吉智药之前，我已经在思考这个问题：如何将基础科研向临床转化，临床转化其实单凭研究机构推进是比较困难的，恰逢当时有几例基因治疗的药物上市，让我看到了产业的曙光。

现在除了基础研发工作以外，我还要参与一些管理工作，这是我现在要学习的内容：如何能更高效、更有效的组织好这个规模不大的团队，让它在每个管线的推进上都有好的体现，这对于个人成长也是一个非常有挑战有意义的事情。

2025年，等待中国版基因药

TOPHER：基因治疗在中国正处于怎样的发展阶段？

张艳君：基因治疗领域的发展其实已经历时30年以上，在这个过程中，国外的一些临床实验一直都在推进，期间也经历了安全性的问题。

其实早在2017年、2018年的时候，在中国，外界对这个领域并不熟悉。直到2018年诺华上市了目前为止最贵212万美元的基因治疗药物之后，为投资界打入了强心针，这对中国基因治疗领域震动非常大，大家开始认识到基因治疗领域将来会是一个快速发展的领域。

虽然中吉智药成立时间并不长，但中吉智药CEO董文吉博士在这个领域已经有将近30年的积累，国内基因治疗这两年呈现出了火热的状态。我们恰恰已经在这个行业和领域耕耘了很久，有足够的技术支持和积淀。

中国还没有自己研发的基因治疗药物产生，但很多企业和同仁都在为这个领域做努力。目前也已经有药物获得了临床审批，有的启动了临床实验，在拿到人体数据后，我相信推进药物上市指日可待。

TOPHER：看到中国人自己研发的基因治疗药物需要等待多久？

张艳君：预计2025年，希望到时候中吉智药的管线也能在列其中。

我在中吉智药主要负责新药研发管线的推进，目前精准布局了三个新药研发的管线，都是针对单基因遗传病的。

第一个是针对RDEB蝴蝶病的药物。国际上已经有很好的临床数据，他们做到了临床三期实验，这对患者来说是一个利好的消息。在国内目前还没有公司涉足这个疾病，所以我们希望通过努力能为这些患者消灭痛苦。

第二个管线是针对β地中海贫血的，它不属于罕见病，但也是一类单基因遗传病，发病人口非常多，在我国有近30万重症患者。他们需要依赖于输血或者是骨髓移植，这个数字还在以每年10%的速度递增。发病表现就是贫血，重症患者生活的质量有严重下调。针对这个疾病利好的消息是国际上已经获批了一例治疗药物，但售价依然昂贵——180万欧元。我们致力于这个管线的研发很大的初衷是因为团队具备地中海贫血的学术传承，而且在β株蛋白基因表达上及卫星的功能上有长足的技术优势，在病毒载体的生产和产生方式即火箭的配置上也有很好的成本优势。现在已经对接了国内最好的医疗资源，正在全力推进项目进行。

另外一个针对的罕见病是脊肌萎缩症。这类患儿在出生后就会发病，它主要的症状就是像面条一样，没有任何肌张力，肌肉信号传导有问题。一型患者活不过2岁，是婴儿患者致死的头号遗传病，发病率不算低。诺华上市的针对药物在临床表现上效果非常好，最早参与临床实验的患儿现在已经治愈了，但还在后期观察中。我们希望利用病毒产病毒的理念，从研发的源头降低成本，现在已经能做到降低10倍左右，为将来的基因治疗药物的支付系统奠定基础，这也符合目前的国情。

TOPHER：未来3-5年，基因治疗赛道的趋势是什么？

张艳君：未来3-5年，我们并不会局限在单基因遗传病上，也可以布局多基因遗传病，甚至常见病乃至个体的基因增强，这些都是基因治疗领域可以实现的目标。

TOPHER：你认为这个赛道未来面对的最大挑战是什么？

张艳君：在国内，基因治疗领域还属于早期萌芽以及发展阶段，面临的挑战很多。首先，如何在提高药物有效性的前提下，最大程度确保安全性？如何提高产能的同时降低成本？如何在规范药物临床实验过程中最大程度地保护受试者的权益？以及如何建立长期的价值评估体系？还有大众患者最关心的如何建立多方支付体系？以帮助大家解决用不起药的问题。这都需要中吉智药和整个行业一起努力。

TOPHER：大行业火热，面对机遇和挑战，年轻的中吉智药优势在哪里？

张艳君：中吉智药的三位创始人在基因治疗领域和基因表达调控领域都有20多年的技术积淀，我们的管理层也来自于不同的背景，分别负责基因治疗的新药研发、病毒载体的工艺开发，以及对内的管理和对外拓展几个环节，团队相互支撑，彼此默契，最重要的是团队有强大的信任基础。

另外，在整个产业的推进过程中，中吉智药有很多优秀的合作伙伴，比如赛多利斯。赛多利斯是一家德国百年老店。这家公司充分体现了德国精神：严谨、品质优良，产品皮实耐用。赛多利斯的理念是化繁为简，是我们一直非常认同的。这家百年老店近年来也焕发了新的生机，尤其在新冠表现当中异常突出。我们希望中吉智药能像赛多利斯一样被用户尊重，有社会责任感和担当，拥有自己的核心技术，最重要的是也能够成为一家百年老店。

在失败中不断优化

TOPHER：你觉得担任基因治疗领域的高管应该具备哪些素质？

张艳君：基因治疗行业是发展非常迅速的领域，所有管理者首先都应该具备快速的成长性。我长期在董文吉博士和张业教授的指导之下做研究工作，现在自己也带领团队，深感带领团队共同成长非常不易。管理者和团队更像是足球场上的队长和队员的关系。队长负责整体把控、制定策略，应对一切不稳定的外来因素，而队员们各司其职，相互配合来完成比赛任务，携手并进，缺一不可。

TOPHER：药物研发周期很长，如何才能让团队坚持不放弃？

张艳君：这可能也是基于我们在读书时候的一些经历。其实生物专业在实验过程中经历的大多数都是失败，所以大家习惯了在失败中进一步优化，寻找问题，从而解决问题。一旦我们找到了很好的解决方案，是非常兴奋的一件事情，也练就了耐性和韧性。

TOPHER：在你的成长过程中，什么特质对你来说最重要？

张艳君：自从我有了孩子以后，意识到这样的孩子背后有很多的努力和付出，以及他坚持的方向。在这之中，我觉得方向的确立非常重要，因为只有在正确的方向上去付诸努力才是最有效的方式。恰好非常幸运的是，我觉得中吉现在就在一个非常正确的赛道上，我希望中吉能够抓住这个机会，扛住压力，勇往直前。

尾

采访结束后，当我问张艳君此时最大的愿望是什么，她说希望尽快看到中国人自己研发的基因药物，希望中吉智药的管线能位列其中。她们与名为“蝴蝶宝贝”的患者组织一直保持着联系，最大的愿望就是自己研发的基因药物能够早日惠及患者。她和她的团队正在用行动践行中吉智药的slogan：中吉智药，志耀终疾，用先进的基因治疗技术手段，为患者带来健康。