连续生物工艺：Fritjof Linz访谈
赛多利斯斯泰帝生物技术公司纯化技术副总裁
请问是什么推动生物制药行业探索连续工艺的呢？
F. Linz: 连续生物工艺背后的理念是加强生物制药的生产、提高设备的输出，从而降低生产成本。当然，对于不稳定的产品来说，连续生物工艺是有意义的，而对非不稳定的生物制药来说也同样有意义，因为市场所需的年产量很大。无论哪种情况，连续生物工艺都应该提高生物制药的质量，因为它可能提供一致性更高的产品。
连续下游工艺当下的趋势是什么？
F. Linz: 各大企业都在努力缩短纯化生物制剂的时间。如果能做到这一点，他们每年可以纯化更多的批次，从而提高设备的吞吐量。您可能会说，许多公司正使用的技术并不像其它行业所理解的那样是真正的连续工艺。在其它领域，该术语与通过提高产品质量的单元操作实现工艺流体连续流动同义。在生物制药的下游工艺中，我们看到了一种趋势，即企业并行地进行批量生产，然后在不同的工艺流之间切换以补充耗材。如果允许在尽可能短的时间内处理必要体积的产品流，那么是否为真正的连续工艺可能并不那么重要。
您能提供一些公司如何加强其下游工艺的例子吗？
F. Linz: 赛诺菲在其关于“加速无缝抗体纯化”的文章中很好地描述了下游工艺的强化。他们快速处理了大量细胞培养液收获的小等分试样，最大限度减少了缓冲液交换，并去除了产品保持步骤。
据我所知，许多公司都在采用连续工艺流程的理念，即在他们的工艺中使用流通模式运行最后和倒数第二个色谱步骤。他们专注于利用膜吸附器等技术从工艺流中捕获杂质。
多柱色谱法是一种选择，许多公司正在小规模研究这种方法。生产经理通常关心的问题是设备的复杂性、维护和稳定性。如果要在商业制造环境中应用该技术，开发工程师需要解决这些问题。
工艺强化如何影响设备设计？
F. Linz: 工艺强化能够减少下游工艺占用的空间。公司可以缩减正在使用的色谱柱的大小，还可以降低树脂要求。这可能会使加工性能逐步提高，但不是生物制药行业真正需要的改变。缓冲液使用量减少的幅度相对较小不会对支持工艺所需的基础设施产生大的影响。缓冲液消耗实际上会对工艺经济和设施的总体占用空间产生重大影响。为了实现生物制药生产工艺中纯化过程的全部益处，缩短停留时间，我们必须优化整个设施的理念。
加速采用连续下游工艺需要哪些技术？
F. Linz: 我们需要改进分析技术，以完全兑现连续工艺的承诺。公司需要控制影响产品质量的参数，以确保连续生物工艺保持在预定义的限制范围内。如果工艺开始超越限制范围，公司必须知道如何才能使其恢复正常，要做到这一点，他们必须采取正确的措施。您无法控制自己无法衡量的东西。
赛多利斯斯泰帝生物技术公司如何为连续下游加工做出贡献？
F. Linz: 我们可以为改进连续下游加工的加工技术做出贡献。例如，我们与赛诺菲在一次性ASAP工艺中的合作经验为我们提供了如何优化和加强单克隆抗体捕获的见解。这是我们正在做的事情。
我们还在努力了解行业必须衡量的质量属性，以便通过这种方式加工生物制药产品，可以是在线测量，也可以是近线测量。近线测量要求从工艺中取样，但会很快生成一个读数，以便实时作出决策。赛多利斯最近收购的ViroCyt®技术就是一个例子。这为疫苗生产商提供了测量每个步骤中活跃病毒颗粒数量的机会。有了这些信息，他们可以更好地控制和优化生产工艺。
我们可以对单克隆抗体采取类似的方法，并考虑糖基化模式、活性或产品变体等参数，但我们还没有做到这一点。同样重要的是，该技术可以用于生产环境。例如，默克公司使用近线质谱测量技术，但这种设备在运行环境中很难运行。
之所以喜欢我们的产品，是因为我们能够通过我们提供的细胞系、培养基以及我们对自己技术运作方式的理解来影响产品质量。通过这种方式来控制上游工艺的产品质量使我们能够更轻松地进行下游工艺。我们可以在产品质量方面优化整个工艺，从而为生物制剂的纯化提供新的途径。
10年后，生物制品的纯化将会是什么样子？
F. Linz: 到那时，我们将根据产品的年度需求量拥有多种工艺。将出现批次工艺和以更连续的方式进行的工艺。无论是采用连续工艺还是工艺强化，其趋势都是缩短下游工艺的停留时间。各公司将采用新的单元操作组合以及利用新的技术。下游作业需要在尽可能短的时间内处理所需体积的产品流。