连续和密集的生物工艺:Gerben Zijlstra博士访谈

强化和连续生物工艺之间有哪些区别?

G. Zijlstra 博士:完全连续的生物制造工艺是指相互连接的连续单元操作,不需要中间储罐;而中间储罐一般用于以保持中间产物的流量稳定。

连续单元操作代表一种高度强化的工艺形式,相对于整体生产时间,停机时间非常短。完全连续的生物生产工艺可以包括灌注式生物反应器、多个层析柱连续初纯、仅随捕获以流穿模式进行连续的低pH病毒灭活、多层析柱连续层析中间纯化、流穿模式膜层析精纯、连续病毒过滤和最终超滤等步骤。K.B.Konstantinov和C. Cooney针对这一主题撰写了一篇综述。

一些公司正在采用杂合方式进行连续生物制造,如仅有上游或部分下游工艺采取连续模式运行。我看到有的公司将灌注生物反应器和批次纯化工艺相结合,有的公司采用间歇补料生物反应器结合连续色谱捕获步骤的操作。

强化工艺旨在优化单元操作的生产效率。工程师可以使用更浓缩的工艺流或优化工艺排产来减少停机时间。许多公司正在通过增加细胞密度来加强上游工艺。他们可以通过增加载量或者转变成流穿模式来减少工艺时间的方式实现强化纯化工艺。

强化工艺与连续工艺各具有哪些优点?

G. Zijlstra 博士:强化和连续生物工艺均可用于提高生产率,减少设施占地面积并降低成本。

工程师可以不必完全实现连续工艺,就能强化工艺,以保持单元操作或整个工艺的批次性质。相对较短的批次循环具有更大的灵活性,这对多产品共线设施尤其适用。此外,批次定义非常明确,公司可以保留其中间产品放行的传统策略。在一定程度上,我们可以将浓缩间歇补料上游工艺和连续或强化的下游工艺相结合看做混合连续生物工艺强化的终极形式,以实现工艺强化并保留生产批次。

(但)连续上游生物工艺具有诸多益处,它可以使(表的目标)产品在生物反应器中的时间更短并且(稳定的连续收获)接近稳态(连续)生产。这样可以保持更好的产品质量、更少的变构体并减少产品降解的机会。连续下游工艺可能是最高产的工艺方案。通过采用逆流色谱技术,工程师可以很好地分离(目标)产物和与其非常相似的异构体,这对于生物类似物药的生产十分重要。

根据您的经验,哪些工艺方案是业内最常采用的?

G. Zijlstra 博士:目前工艺强化和混合连续工艺占主导地位。公司正在采用领先的制造平台技术实施工艺强化策略。例如,一些公司正在使用大体积高细胞密度的种子罐来减少生产级生物反应器接种之前的(种子链)预培养时间。其它公司正在使用灌注种子生物反应器,旨在以最大的工作细胞密度接种间歇补料生产式生物反应器。使用浓缩间歇补料工艺被越来越多地报道。

在下游工艺中,随着适用于商业制造的新型多色谱柱层析设备的出现,连续捕获步骤有望广泛推进。易放大的膜吸附技术使大规模一次性流穿模式和结合-洗脱层析比以往更加可行。

大型制药公司的先进生物工艺(开发)中心地完全连续工艺仍在开发阶段。但我们迟早会在(商业化)生产中看到这些产品生产方式,以用于生产不稳定的产品。

哪些公司在连续或强化生物工艺方面取得了成功?

G. Zijlstra 博士:许多大型制药公司、合同生产机构和几家较小的生物技术公司正在积极地开发强化和连续的生物工艺。赛诺菲-健赞、默克、Sandoz、拜耳、Shire、、安进、杨森和辉瑞等公司都报道采用了一定形式的强化或连续工艺。

产品管线品种多但现有已安装的产能(资产)相对小的公司对开发这些概念十分感兴趣。拥有大量已安装设施的生产基地的公司通常对利用工艺强化理念提升其已有资产利用度更感兴趣。

公司可以获得哪些益处?

G. Zijlstra 博士:强化和连续工艺可以降低昂贵的生产设施投资成本,尤其是在公司可以协同地运用一次性使用技术性和强化工艺时,具有诸多益处。这些方法不仅可以提高不稳定生物药物的质量,还能更灵活地在同一设施中生产其它产品。最后,强化和连续的生物药物生产可以只要较小的占地面积,就可以在全球范围内运营很多一致的设施,更有利地实施本土化生产战略。

为了实现连续或强化生物工艺,生物制药工业界需要做出哪些可能地努力?

G. Zijlstra 博士:强化和多种形式的混合连续生物工艺已经可以立即实施。现在,灌注种子生物反应器和浓缩型间歇补料生物反应器也可以采用。在下游工艺中,多层析柱捕获和强化膜吸附层析色谱即将触手可及。  

最重要的是,生物制药工业需要可靠的供应合作伙伴,不仅要能够提供稳健的优质产品和坚实的供应链,还要具备真正的工艺理解和工程能力,可以将工业级别的生物工艺需求转化为交钥匙工艺解决方案。

工艺开发和放大工具、工艺和设备设计、自动化概念、厂房布局、一次性设计等都是供应合作伙伴应提供的基本要素。