药明生物技术有限公司渴望从新开始

Nick Hutchinson 博士

快速的技术变革促进了连续生物工艺的实现,世界各地的生物制药公司正在重新考虑他们的工艺设计方法。业内倾向于通过间歇式工艺来制造稳定分子(例如单克隆抗体),通过灌注培养制造不稳定分子(例如酶和血液因子)。然而,细胞截留和培养领域的新技术极大促进了稳定和不稳定生物制剂用灌注细胞培养物的制造。人们对品质一致以及能够快速用于临床的产品的高度需求,也会对工艺设计决策产生影响。

药明生物技术有限公司已在无锡工厂安装了两台1000L的一次性生物反应器,并将其纳入生物制药生产灌注平台之中。2016年9月,我在赛多利斯斯泰帝生物技术有限公司于苏州举办的“生物工艺完整解决方案创新技术高峰论坛”上采访了周伟昌博士(药明生物技术有限公司,生物制剂开发与制造高级副总裁),并询问了他关于开发灌注平台的决定。

6件式生物制造设备的灵活替代品

“中国不一定需要建造一个大型设施,例如6部15,000L的生物反应器。尽管中国市场不像美国或欧盟那样成熟,但我们有机会从过去汲取教训,并利用最新技术来进行改进”,周博士表示。

在过去的二十年里,周博士为三大洲众多多功能生物制剂CMC团队提供了战略指导。他曾担任健赞公司(Genzyme)商业细胞培养开发部高级主管约五年。该公司是赛诺菲集团(SANOFI)旗下公司,在连续生物工艺领域始终保持领先地位。

“这些专为间歇式加工而设计的大型设施需要大量投资,要很长时间才能建成。对于建造它们的公司来说,风险相当大。技术发展强化了工艺,提高了生产率,让我们能够以更小的占地面积运营设施,甚至考虑到他们可能需要额外基础设施,”周博士继续表示。

当然,灌注培养本身并不是一项新技术。公司历来使用不稳定蛋白质的灌注工艺,其若在间歇式生物反应器中保留几天则会降解。现在,在多大程度上企业可能会考虑非不稳定蛋白质的灌注工艺?

“当您需要一定量的蛋白质(例如抗体)时,连续工艺的生产力会降低商品成本,同时获得更一致的产品质量。然而,这不是使用灌注的唯一原因。关键是,若你只有一个间歇补料平台,那么设施仅限于生产稳定的蛋白质。如果你有一个连续的平台,那就可以生产不稳定的重组蛋白或稳定的分子,如单克隆抗体。在这方面,连续平台更加灵活。在美国和欧盟,有时公司别无选择,因为平台是围绕特定产品构建的,但在成长型市场中我们可以吸取这一教训。我们没有受到传统基础设施的限制,”周博士表示。

间歇补料培养与灌注:哪种方式更具挑战性?

“从间歇补料操作转换到灌注培养可能极具挑战性,因为人们需要采用新的思维方式,学习新的技能。然而,衡量任何一种方法的复杂程度,实际上都是一个视角问题。我们不是在苹果之间进行比较。如果你询问多年来采用间歇补料工艺的同事,他们可能会认为灌注是复杂的,因为需要控制以保持状态稳定。但如果你问那些长期采用灌注工艺的同事,可能会得到另一种观点。他们可能会指出,工艺状态温度后,无需担心产品质量变化,也不需要频繁转换。间歇补料更具动态性,更难预测。细胞在这种培养工艺中会很快死亡培养性能曲线会因批次和规模而异。有了灌注培养,今天将更容易预测未来的状况。药明生物技术在60天或更长时间内获得的培养物数据表明,它们具有高度的可重复性和一致性。“

连续生物工艺能否降低商品成本?

2016年在德国哥廷根举行的“赛多利斯欧洲上下游论坛”期间,Andrew Sinclair(Biopharm Services 总裁兼创始人)观察到,即使生物反应器尺寸减小,在转换为灌注培养时,细胞培养基的使用和成本也会增加。我向周博士询问,基于药明生物技术的经验,连续培养是否会降低商品成本。

“产品成本总是取决于生产工艺的生产率和满足市场需求所需的蛋白质量。药明生物技术能够实现每天超过 2g/L 抗体的生产力,并且可以在较长时间内连续收获。在间歇补料模式中很难实现这种生产率水平。通过间歇补料培养,你最终会达到极限水平。你几乎不可能在不影响产品质量的情况下超过10-15g/L。”周博士答道。
“连续生物工艺可降低下游成本。如果把上游与捕获步骤无缝集成,则可以避免许多细胞培养澄清的相关费用。以连续模式捕获色谱,由于树脂利用率更高,因此可显著减少色谱柱尺寸(图1)。由于要运行的循环次数增加,因而所需的树脂更少,且现代蛋白A树脂的寿命高达200个循环。这在生产临床材料时特别有用,因为无需再购买和储存大量树脂,”他补充道。

中国的连续生物工艺

讨论结束之际,我请周博士评价了中国连续生物制造的机遇和挑战。

“患者给中国生物制药行业的发展带来了极大的压力。大家都有智能手机,可以立即收到有关新型生物制剂最新监管批准的消息,他们希望自己、朋友或家人能得到相同的药品。业内人士迫于压力积极推动行业向前发展,同时也受到了媒体和投资者的关注。但欲速则不达,不仅没有做好充分的规划,还会犯错。”

“中国的生物技术产业不像美国那么成熟,美国已有30多年的发展历史。中国批准的MAb不到15个,而在美国或其他发达国家已超过60个。但在不久的将来,你会看到更多的临床用生物制剂。许多厂商已经配备了CMC软件包,只等中国食品药品监督管理局(FDA)批准进入临床试验”,他告诉我。
“中国对高素质技术人才的需求量极大。很容易就会低估生物制剂生产工艺和运营设备开发所需的人才数量。企业必须考虑如何建立一个多学科团队,不仅是在战略层面,在执行层面也要加强。投资高质量团队势必会产出高质量的产品。”
“药明生物技术就是这样做的。它希望成为连续生物工艺领域的世界领导者,”周博士总结道。

灌注工艺发展与转移

灌注工艺的发展需要很长时间,这是否会影响公司实现临床用药的速度?
“可能会影响,如果你必须要设计一个全新的平台。如果已具备了人才和基础构造的平台,那么开发灌注工艺将非常快。有了灌注平台,就不必再做高水平的开发了。以较小规模(例如500L或1,000L)运行的好处是,可以减少最初的投资,更快地构件设施”
“您还可以应用麦当劳原则来提高产能。您可以在不同的地方构建更多相同设计的模块,而不是构建一个非常大的设施再向世界各地输送产品。这种方式可以获得更大的灵活性,”周博士表示。