BioPAT® 如何适应能力

与大体积(例如1kL)生物反应器相比,在ambr®或BIOSTAT®中培养细胞系具有不同的物理特性。工艺的能量、压力和混合时间被夸大,如果不能正确理解、转移和控制,会对工艺性能产生影响。H. Baekeland 说得好:“努力解决小规模基础上的错误,将使大规模获得丰厚利润。”这个理念是 BioPAT® toolbox 传感器和软件控制解决方案的核心。
BioPAT® 分析工具可准确记录多个单变量和多变量工艺参数(参数和设置)。它支持在缩小模型中,把因果关系关联到关键质量属性(产品)。因此,可以使用内联和在线关键工艺参数建立商业工艺的控制策略,从而调整体积规模、工艺时间和产品性能(时空产率/质量)。这样可以更顺畅的调整规模,进而实现灵活的容量调整,也简化了站点之间的工艺传输。因此,成熟的工艺“技术”可作为自动控制策略转移,并通过监测批次轨迹确保实时质量。此外,生产批次数据可验证工艺并反映系统设计,支持各个制造批次的验证。

流畅放大生物工艺

从研究实验室到商业制造,这是一个艰难的旅程。选择的路径和遇到的障碍决定这一旅程是否能够成功走完。需要平衡和考虑所涉及的风险和成本,同时兼顾技术设计、产品/工艺理解、最终系统控制和合规性。
当容器很小时,在整个容器中生成匀质或均匀溶液相当容易。因此,了解微观生产因素(细胞)可一定程度上了解代谢氧需求。所以,了解容积摄氧率(OUR),并对生物反应器致动器进行反馈控制,可以微调供应,并确保无氧气限制。分析设备的放置、校准、采样频率、准确度和通信将决定控制成功与否。由于小规模实验降低了撞击和传感器放置,且长处理时间可以降低取样频率,因此它在校准、准确度和通信方面至关重要。
所有好氧生物反应器通气一般使用分级或富集的氧气、二氧化碳、氮气,但具体取决于工艺复杂性或细胞要求。由于所有生物都摄入氧气并产生二氧化碳,因此细胞的总活动可以通过它们的呼吸进行理解。由于入口气体的成分可变性通常很小,我们可以准确地使用BIOSTAT®质量流量控制器来测量和控制流速。因此,测量废气成分的分析装置可进行质量平衡计算,从而计算出氧气的吸收和二氧化碳的产量。如果实时执行这些数据和计算,就可以建立代谢控制回路,根据细胞对氧气的需求(在所有规模上)调整BIOSTAT®氧气和二氧化碳转移率。

  • 耗氧速率
  • 二氧化碳释放速率
  • 进气含氧百分比
  • 进气二氧化碳百分比
  • 排气含氧百分比
  • 排气二氧化碳百分比
  • 气体流速
  • 简化可扩展工艺转移因子
  • 提高增长率
  • 尽可能减少了剪切力和界面损伤
  • 改进批次跟踪和电子监控
  • 提高应对可变增长率的灵活性
  • 降低工艺认证的成本
  • 降低富集气体的成本
  • 尽量减少纸质批次纪律
  • 减少受工艺操作人员个人知识水平的影响
  • 降低批次故障的风险
  • QbD 方法,便于归档和后续更改
  • 提高工艺安全裕度
  • 促进产品发布的数据驱动决策

减少上游处理时间

时间就是金钱。在商业制造的世界里,每分钟都会产生价值,对于生物制品尤其如此。因此,工艺跟踪以及移动到工艺下一阶段的预定点将消除调整不足/过度,从而减少批次间的可变性,紧密协调上游制造工艺生产线。

在商业生物制造中,细胞级联培养方法 - 达到所需的细胞密度,并接种下个尺寸的容器 - 会对整个上游处理时间产生巨大影响。如果存在未知因素影响细胞培养速率,则这一时间会发生波动,计划和安排工艺也会出现问题。因此,在线跟踪细胞密度可以在所需点精确转移接种剂,并更早地显示计划变化,从而改进工艺规划。这会最大限度地减少与大规模转移和物料供应有关的停机时间,促进及时生产并增加上游产能。

  • 细胞密度
  • 细胞活性
  • 处理时间
  • 优化处理时间
  • 工艺轨迹和一次性映射
  • 减少离线取样
  • 尽可能降低了污染风险
  • 增强工艺灵活性
  • 降低分析取样成本
  • 减少上游处理时间
  • 提高系统灵活性和容量
  • 改善电子批记录
  • 减少工艺偏差
  • 改善批次安全裕度和控制

提高产量和产品质量

工艺开发的主要目标之一是提高产量和回收率,并提高商业制造中最终产品的质量。需要对已建立的方法进行严格的规划和记录调查,以改进工艺。因此,筛选变化因素、绘制它们的相互作用图,同时保持商业工艺的物理限值,会对操作条件产生响应。

影响生物工艺生产和纯化步骤的许多物理和化学因素不纳入考虑范围。然而,通过筛选实验,可以找出对关键质量属性影响最大的关键因素,并更好地理解它们。基于这个实验设计,进一步评估各个因素的影响强度和可能的相互作用,可以将操作窗口缩小为一个更明确的曲面图。在这一点上,可以获得因素偏差对质量的影响。因此,可以清楚地定义安全裕度和故障区域。最后,可以利用稳健性测试,通过实际放大数据验证模型,同时实施基于操作波段而非有限不动点的报警功能和工艺规范。

  • 温度
  • 葡萄糖浓度
  • 生产时间
  • 操作员资源
  • 高效的生产计划
  • 减轻操作员压力
  • 稳定的物料转移
  • 降低操作员的成本
  • 降低批次偏差的风险
  • 提高产能

提高PAT 工艺控制和理解

微调工艺计划和终点

为了顺利进行生物工艺,经常需要依据问题、延迟和适应调整制造时间表。因此,如果能够在不妨碍关键质量属性的情况下,可预见地减慢或延迟培养步骤的终点,这将增加商业制造的灵活性。这样可以实现更好的操作员管理规划,也降低了制造成本。

  • 葡萄糖
  • 乳酸盐
  • 进料稳定
  • 降低对操作员的影响
  • 使其能更专注于其它任务
  • 减少浪费和出错
  • 提高操作效率,从而提高了工艺效率
  • 通过在线、随线和/或近线测量和控制缩短了生产周期
  • 防止废品、废料和重新加工

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