可提取物与浸出物测试 - Confidence®
确保在生物制药中安全采一次性使用系统
随着一次性使用系统的广泛使用，可提取物与浸出物（E&L）测试的重要性与日俱增。生物制药企业必须证明，进入生产和最终医疗产品中的塑料相关浸出物浓度不得超过法规限制。 因此，必须进行验证以确保产品质量和患者安全。
几十年以来，凭借Confidence®服务，赛多利斯一直是备受信赖的可提取物与浸出物验证（包括客户定制解决方案）合作伙伴。我们基于风险的方法有助于医疗产品厂商在从实验室至商业生产的工艺放大过程中确定最佳工艺。
自1996年以来，赛多利斯一直是可提取物与浸出物领域的领导者，这意味着我们为每个客户项目提供对可提取物科学的深刻解读。
赛多利斯的可提取物模拟器在业内独一无二。它可为赛多利斯产品和配件提供科学准确的扩展数据，从而为所有从开发到大工艺规模的产品尺寸提供定量数据。
赛多利斯提供可靠的可提取物信息，可鉴别所有相关的化学实体。我们已在所有赛多利斯耗材组合中鉴别出95%以上的化合物。
得益于我们的可提取物模拟器，我们能够为可提取物验证提供快速配置和快速周期。即使对复杂配件进行计算，也可以在1周之内获得数据。可提取物或浸出物测试需10周。
在评估创建过程中成本减少40%。与分析测试相比可节省更多成本。
可提取物模拟器：用预测结果替换物理测试
可提取物模拟器（ExSim）是支持Confidence®可提取物和浸出物服务的重要内部工具，并为未来的验证奠定基础。它是经认证的软件平台，可换算赛多利斯产品和配件的可提取物数据，并根据您的工艺预测可提取物的总量：
- 短期接触和长期接触的换算算法
- 可能有上千种组合和配件（包括CTO和ETO）
- 快速检索原始数据和计算数据
- 最新可提取物数据、物质数据和毒理学数据的可靠来源
服务概述
我们如何助您成功
Confidence®可提取物和浸出物服务能满足您所有的验证需求。可根据特定的工艺和需求为每位客户定制战略方法。在初步评估期间，Confidence®团队会考虑您的药物开发阶段、给药途径和频率、产品质量参数和生产工艺步骤。我们可为工艺链中的所有产品提供正确的验证，包括容器密封系统、过滤器和一次性系统。
Confidence® E&L 组合
可提取物指南
除了耗材之外，赛多利斯还提供可提取物指南，其中介绍了我们所有产品的内部可提取物和浸出物研究方法和结果，并几乎鉴别了所有可提取的化合物（超过整个赛多利斯耗材组合的95%）。每份文件均为质量控制和批准文件，可用于设计确认和安装确认，并确定是否需要进行浸出物测试。
该指南提供：
- 所有相关可提取物的鉴别
- 可提取物定量
- 可提取物毒理学信息
通过可提取物评估，在合理的最差条件下，可针对个别客户工艺对标准可提取物分析中发现的物质进行评价。这将有助于您全面了解您在工艺中使用的赛多利斯组件，并对其充满信心。本风险评估由我们专有的可提取物模拟器（ExSim）平台提供，该平台可根据工艺需求预测一次性系统和配件的可提取物浓度并适当扩展数据-这是您全面验证的第一步
可提取物评估，基本 | 可提取物评估，复杂 | |
|---|---|---|
设备数量 | 1 | > 1 |
| 溶剂数量 | 2 | 多个选择*：水、高和低pH值、纯有机溶剂 |
配方数量 | 1 | 1 |
| 选择比较溶剂的依据（基于客户配方） |
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| 根据客户工艺换算的可提取物结果 |
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| 进一步验证步骤的结论（如有） |
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工艺步骤的风险分类（美国药典<1665>） | 可选 | 可选 |
| 安全性评价 | 可选 | 可选 |
*如适用于所选的设备/配件
注：任何第三方产品评价（赛多利斯未标准使用）自动归类为复杂。
除了可提取物评估之外，我们还提供可提取物研究，以鉴别并避免可能存在于您最终配方中的浸出物。在选择适当的包装材料或加工设备期间（例如药物开发期间），可提取物研究正满足您的需求。如果赛多利斯方法推荐的温度、时间点或溶剂不适合您的目的，它将是您的完美之选。我们可根据您的个人要求创建可提取物数据。
作为Confidence®可提取物和浸出物服务的一部分，如果需要进行更加详细的研究，我们的团队可提供完整的浸出物分析，包括浸出物扫描分析或特殊的浸出物目标物分析。在这些分析中，我们将对实际医疗产品中存在的化合物进行测试。采用我们专门评估和经认证的方法，我们几乎可以在所有复杂的药物溶液中进行已知在耗材中发现的浸出物的检测。
我们的安全性评价采用来自可提取物评估或研究或浸出物测试的可提取物或浸出物评估结果，并将数据与患者情况相关联。了解患者的用药情况后，我们可以针对专用的暴露量限度计算潜在浸出物的每日摄入量，例如每日允许暴露量（PDE）或毒理学关注阈值（TTC）。
为什么需要进行可提取物和浸出物测试？
当药物与一次性使用组件接触时，浸出物可能在药物中蓄积，并可能直接或通过干扰活性药物成分而影响患者安全。可提取物和浸出物测试是一项监管要求，旨在证明医疗产品工艺中所用塑料材料的降解物不会对患者造成伤害。
测定潜在浸出物对药物有效性和活性的影响
塑料制品中的大部分浸出物对人体无害。然而，一些浸出物，如bDtBPP（双（2,4-二叔丁基苯基）磷酸盐）可能会干扰活性药物成分（API）。这种干扰作用可能导致API失活并危及患者安全。我们对可提取物和浸出物测试以及毒理学评价进行了详细的研究，在这些研究的支持下，可以排除浸出物引起的任何风险。
监管要求
监管机构要求对一次性使用系统进行E&L验证
制造商将塑料容器密封系统（CCS）或一次性系统（SUS）纳入其工艺之前，必须向监管机构证明这些组件的安全性。CCS的验证范围非常简单，以浸出物研究的形式进行。然而，一次性系统的E&L验证程度取决于所评估的风险。
"应确保接触组件、工艺中物料或药物的设备结构表面无反应性、添加剂或吸收性，对药物的安全性、鉴别、规格、质量或纯度的变化不得超过官方要求或既定要求。 ”
来源：美国联邦法规（CFR）第21篇第211.65部分，CFR
"应对组件进行表征，使之与该组件可能将PERL添加到工艺流中的风险程度一致，这些PERL可能在整个生产工艺中持续存在，并对工艺输出的适用性产生不利影响。通过由初始评估和随后的风险评估组成的两阶段组件评估方法，将风险与所需的表征水平进行匹配。"
来源：<1665>药物制剂和生物制药原料药和制剂生产所用的塑料组件和系统的表征，USP
"在生产工艺或储存的任何阶段，浸出物的存在可能会引起毒性、致癌性、免疫原性和/或内分泌失调，从而造成安全风险……因此，精心设计的可提取物研究对于提供分析路线图非常重要，可有助于识别在上游或下游操作或储存期间所释放浸出物相关的早期预警信号。"
来源：一次性使用系统在药品生产中的应用，PDA技术报告66号
除了患者安全之外，应优先确保产品和工艺质量
可提取物和浸出物测试的另一个重要作用是确保高水平的工艺性能和产品质量。在极少数情况下，浸出物可能干扰活性药物成分（API），或者在生物制剂中抑制细胞生长。
如何进行一次性系统的可提取物和浸出物测试？
可提取物和浸出物测试的范围/工作与基于客户独特开发场景的评估风险相关。尤其是必须考虑以下因素：
- 接近患者的工艺步骤
- 所使用的耗材
- 产品和工艺参数
- 药物开发阶段
出发点是评估特定耗材的现有可提取物数据，并据此进行风险评估。监管机构（包括USP、PDA和EMA）强烈推荐该方法，这也是赛多利斯将该方法纳入可提取物评估的原因，可为您提供经济、省时的第一步验证。根据评估结果，如有需要，可以浸出物测试的形式进行进一步验证。
如果您在确认工艺中的验证关键步骤时需要帮助，我们将竭诚为您服务。我们的Confidence®专家将进行初步评估，并指导您完成整个验证过程。
赛多利斯可提取物方法
赛多利斯已开发出独有的可提取物表征方法-赛多利斯可提取物方法，该方法建立在USP指导原则的基础上，旨在对我们可提取物特征创建的过程进行定义。采用组合方法测定可提取物特征可实现最佳的材料表征和验证，从而对所有赛多利斯耗材中的潜在浸出物进行更加稳健、详细的评估。基于组件的方法可揭示一次性耗材可提取物的全面特性和数量，以便对同时考虑材料安全性和工艺性能的一次性设备进行简单验证。
我们的客户将受益于：
- 源自最先进分析方法的高质量数据
- 已获验证的数据可扩展性
- 全面的可提取物信息
几十年以来，赛多利斯一直是可提取物和浸出物测试的领导者。我们的专家参与了监管工作组的工作，如USP、BioPhorum Operations group(BPOG)和FDA，旨在塑造浸出物验证的未来。
可提取物信息
可提取物方案的比较
赛多利斯的目标是为客户提供全面的可提取数据，以简化他们的工艺确认和验证。
USP <665>（草案） 1 | BPOG 2 | 赛多利斯方法 3 | |
|---|---|---|---|
| 分析方法 | 如USP <1663>所述 方法选择范围更广 |
+ (TOC, pH, NVR) | BPOG |
溶剂* |
|
|
+ BPOG |
时间点* | 1: 24小时，7天和21天 | 1-3**: | 1-3**: |
| 所有方法均考虑了预处理，均为基于组件的方法，并重点关注液体接触 | |||
1. United State Pharmacopoeia DRAFT <665> Polymeric Components and Systems Used in in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products, 2020
2. Weibing Ding et al. “Standardized Extractables Testing Protocol for Single-Use Systems in Biomanufacturing”, 2014; updated version: "BioPhorum Best Practice Guide For: Extractables Testing of Polymeric Single-Use Components Used in Manufacturing" BioPhorum 2020
3. Pahl, I.; Dorey, S.; Uettwiller, I.; Hoffmann, C.; Priebe, P.; Menzel, R.; Hauk, A. Development of a Standardized Extractables Approach for Single-Use Components - General Considerations and Practical Aspects. Bioprocess Int. 2018, 16 (10)
*不同产品的溶剂不同。始终包括WFI和纯乙醇。.
**取决于组件