抗体偶联药物 （ADC）
抗体偶联药物 (ADC) 是一类具有变革性的新一代生物制药，正在重新定义癌症和其他疑难杂症的治疗前景。ADCs 协同结合了单克隆抗体的靶向能力与细胞毒性药物（即有效载荷）的细胞杀伤力。研究人员目前正在开发新型 ADC 设计，旨在进一步增强效果并减少肿瘤毒性。
新一代 ADC 显示出良好的治疗效果，推动了此类精准免疫治疗的快速发展。偶联和连接子技术的新进展是新一代 ADC 开发的核心所在， 这些技术通过靶向难治性癌症（如实体瘤、卵巢癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌等）进一步拓宽了肿瘤治疗的范围。
目前开发所面临的挑战有：
- 复杂性：ADC 的组成和作用机制（MoA）组合非常复杂，需要借助正交体外表征以及基于细胞的检测，并发挥高准确度和精密度
- 连接子的稳定性：开发具有化学稳定性并且可在靶细胞内裂解的连接子对于确保选择性释放细胞毒性有效载荷至关重要
- 细胞毒性药物载荷：为提高治疗指数并减少副作用，必须优化 ADC 中所用细胞毒性药物的效价和耐受性。
赛多利斯通过创新型分析技术、基于细胞的检测和 3D 先进细胞模型来应对这些挑战，从而简化 ADC 候选药物的研发过程：
- 结合平台的关键质量属性（CQA）
- 深入分析 ADC 的活性和特异性
- 详细评估各种作用机制（MoA）
ADC 的作用机制
研究人员的目标是创建强大的 ADC 表征工作流程，揭示结合和功能性作用机制（MoA）的差异，为抗体发现过程提供信息并改进该过程。大多数已获得 FDA 批准的以及处于临床前、临床研究阶段的 ADC 候选药物的 MoA 通常遵循以下步骤：
靶向结合：ADC 在血液中循环，直到遇到表面具有特定抗原的癌细胞。ADC 的抗体成分与抗原结合。
内化：与抗原结合后，ADC-抗原复合物通过受体介导的内吞作用被癌细胞内化。
释放有效载荷：在细胞内，连接子通常在溶酶体的酸性环境或特定酶的作用下被裂解，释放出细胞毒性药物。
细胞死亡：释放出的药物会干扰关键的细胞过程，例如 DNA 复制或蛋白质合成，从而导致癌细胞死亡。
专为抗体偶联药物 (ADC) 打造的特色产品
Incucyte® 实时活细胞成像分析系统
Incucyte® 实时活细胞成像分析系统经过精心设计，可直接在培养箱中观察细胞变化。它可以对多种细胞类型和细胞相互作用（如免疫细胞活化、细胞健康和增殖）进行深入的功能和表型评估。
Incucyte® 21 CFR Part 11 软件模块提供全方位的安全保护以及电子记录保存功能。
- ADC 内化
- 靶细胞杀伤
- 细胞增殖、健康、凋亡
- 细胞周期分析
- ADC 细胞毒性和 ADCC/ADCP 活性测定 - 也适用于肿瘤球模型
- 旁观者杀伤 - 也适用于肿瘤球模型
利用活细胞检测和生物层干涉技术的整合平台，构建 ADC 候选药物的全面体外功能和表型分析概况。
iQue® 高通量(HTS) 流式细胞分析仪
iQue® 高通量流式细胞分析仪是一种高通量的悬浮细胞和微球分析平台，可在单孔中实现细胞表型和功能的多重分析，从而简化工作流程并获得信息丰富的数据集。iQue® 21 CFR Part 11 软件模块可确保分析从研究实验室顺利过渡到受监管实验室。
全方位的功能分析：抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）研究，包括关键自然杀伤（NK）细胞活化标记物的定量
- 补体依赖的细胞毒性 (CDC) 检测
- 活细胞抗体结合效价分析
- ADC 细胞毒性，细胞死亡量化
- 参与 NK 细胞杀伤机制的细胞因子的量化
- 旁观者效应的高通量分析
CellCelector 全自动无损细胞分离系统
CellCelector Flex 是一款独特的全自动细胞成像和挑取平台，将高内涵成像系统与全自动细胞挑取平台相结合，用于扫描、筛选和分离单细胞、克隆、细胞团和贴壁细胞集落。它可以并行处理数十万个细胞，在 8 小时内识别并筛选出可分泌大量目标抗体的优质克隆团。
自动化助力简化抗体发现：
- 用于细胞株开发 (CLD) 的单细胞克隆
- 血浆 单B 细胞分泌物的筛选和分离转移
- 杂交瘤及 CHO 克隆筛选及捕获
实验室过滤和纯化
在研发项目中使用可成熟放大的 Sartobind® 层析膜进行快速、简便的大分子纯化。
Sartobind Protein A Lab
利用可成熟放大的 Protein A 层析膜快速完成 IgG 和 mAb 的亲和纯化。
Sartobind IEX Lab
快速、经济的 IEX，可在亲和色谱后进行平行筛选和小规模污染物去除。
即插即用：功能灵活 可连接到注射器、泵或 FPLC 系统，无需单独订购昂贵的适配器 - 包装内已经包括。
数秒内可获得高产量：通过对流方式进行物质传输，即便是巨大的分子也可快速传输到功能化表面，减少循环时间，提高产率。
可成熟放大的技术：基于行业领先的 Sartobind® 平台，消除不确定性，并大幅减少向生产过渡的优化要求。
赛多利斯的抗体偶联药物 (ADC) 解决方案具有以下优势：
Incucyte®、iQue® 和 Octet® BLI 仪器均包含 21 CFR Part 11 软件模块，支持电子记录保存和可追溯性、用户管理以及电子签名，有助于分析检测从研发阶段轻松过渡到临床流程和商业制造。
经优化的工作流程组合，可轻松在多个平台上生成数据，有助于更广泛地分析多种不同的 ADC 特性。例如，除了 ADCC 活性之外，iQue® 还能定量其他关键活化标记物和细胞因子（CD25、CD69、IFNγ 和颗粒酶 B）。这些数据与 Octet® 结合亲和力数据相结合，可为研究人员在 ADC 开发过程中提供有用的生物物理和功能信息。
系统可自动采集和分析数据，并生成直观图谱，为无人值守提供便利。可在 96 和 384 孔板规格中进行多重测定。
常见问题解答
ADCs是一种靶向癌症疗方法，结合了单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物的效价，旨在将这些强效药物选择性地递送至癌细胞，从而最大限度地减少传统化疗中会出现的全身毒性。
ADC 由三个主要部分构成：
抗体：抗体是因为它能够特异性地结合癌细胞表面表达的抗原这一特性进行选择的。理想情况下，抗原应该是癌细胞所特有的，或者至少在癌细胞上相对于正常细胞显著表达。，从而确保 ADC 能够高特异性地靶向并结合癌细胞。
细胞毒性药物（有效载荷）：附着在抗体上的药物通常是强效的细胞毒性剂，能够杀死癌细胞。这些药物的毒性通常很大，不能单独使用，但当通过抗体直接递送至癌细胞时，能够在较低、毒性较小的剂量下有效利用。
连接子：连接子是连接细胞毒性药物和抗体的化学键或肽键，可在血液中保持稳定，以防药物过早释放，避免可能对健康组织造成毒性。然而，一旦 ADC 被癌细胞内化，连接子就会通过细胞过程裂解，释放出细胞毒性药物来发挥其细胞杀伤作用。
ADC 确实被视为生物制品。生物制品是一类源自生物体或含有生物体成分的药物。ADC 是由抗体与具有生物学活性的药物或细胞毒性化合物连接而成的复杂分子。ADC 中的抗体部分是一种利用生物技术方法在活细胞中产生的蛋白质，因此将其归类为生物制品。
美国食品药品管理局 (FDA) 的药品评估和研究中心 (CDER) 将 ADC 作为生物制品进行监管，并遵守适用于生物制品的监管途径，包括生物制品许可申请 (BLA) 流程。
ADC 将单克隆抗体（一种生物制品）的靶向能力与细胞毒性药物的癌细胞杀伤相结合，可以更精准地靶向癌细胞，同时大幅减少对健康细胞的影响。因此，ADC 成为治疗特定类型癌症的有力工具。
ADC 是一种复杂的药物，旨在将细胞毒性药物递送到靶向癌细胞。ADC 的生产涉及几个关键步骤：
抗体生产：
该过程始于生成能够特异性结合癌细胞表面表达的抗原的单克隆抗体 (mAb)。这些抗体是由从单个母细胞克隆出来的免疫细胞产生的，确保了特异性和一致性。
mAb 的生产通常需要用到哺乳动物细胞培养系统，例如中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞，这些细胞被工程化以产生目标抗体。
细胞毒性药物和连接子的合成：
细胞毒性药物也称为“有效载荷”，是一种能够杀死癌细胞的强效药物，毒性通常很大，不能单独使用。
化学合成的连接子分子用于连接细胞毒性药物与抗体。连接子在血流中必须保持稳定，以防药物过早释放，但一旦进入靶向癌细胞就应释放药物。
偶联：
抗体通过连接子与细胞毒性药物进行化学偶联。这一步至关重要，需要精准控制，确保正确数量的药物分子附着到每个抗体分子上，附着比率称为药物-抗体比率 (DAR)。
偶联方法各式各样，但常见的方法是使用抗体上的半胱氨酸或赖氨酸残基与连接子形成稳定的化学键。
纯化：
偶联后的 ADC 混合物包含各种具有不同 DAR 的物质，以及未偶联的抗体和游离药物。将混合物纯化，分离出具有所需 DAR 的 ADC 并去除杂质。
纯化过程可以使用疏水作用色谱 (HIC)、体积排阻色谱 (SEC) 或亲和色谱等技术。
质控和表征：
ADC 成品经过严格的质控测试，以确保纯度、稳定性和生物学活性。测试内容包括聚集、游离药物含量和抗体的功能性。
可以使用流式细胞术、质谱、高效液相色谱 (HPLC) 和酶联免疫吸附测定 (ELISA) 等表征技术来分析 ADC 的特性。
配方和包装：
将纯化后的 ADC 配制成稳定的药物制剂，可能需要添加稳定剂或赋形剂。
在无菌条件下将成品装入小瓶或其他合适的容器中，然后包装分发
是的，ADC 被视为一种靶向疗法。这类药物能够特异性靶向并杀死癌细胞，同时避免损伤健康细胞，这是靶向癌症疗法的一个显著特点。ADC 的单克隆抗体成分选择性地与癌细胞表面通常过表达的抗原结合，将细胞毒性药物直接输送到肿瘤。这种靶向方法旨在提高治疗效果并减少传统化疗带来的副作用。
ADC 已用于治疗多种类型的癌症。ADC 对特定癌症的适用性取决于癌细胞表面是否存在可靶向的抗原。以下是一些已获批的ADC 或正在研究用于治疗的癌症类型：
- 乳腺癌：曲妥珠单抗 emtansine (Kadcyla) 用于靶向HER2 阳性乳腺癌。
- 淋巴瘤：布伦妥昔单抗vedotin (Adcetris) 用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。
- 白血病：吉妥珠单抗 ozogamicin (Mylotarg) 靶向CD33 阳性的急性髓细胞白血病 (AML)。
- 膀胱癌：恩福单抗 vedotin (Padcev) 用于治疗较常见的膀胱癌类型— 尿路上皮癌。
- 肺癌：针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 靶标特定抗原的 ADC 正在开发中。
- 胃癌：曲妥珠单抗 deruxtecan (Enhertu) 用于治疗 HER2 阳性的胃癌或胃食管连接处腺癌。
- 多发性骨髓瘤：针对多发性骨髓瘤靶向 BCMA（B 细胞成熟抗原）等抗原的 ADC 正在研究中。
ADC 的开发是一个活跃的研究领域，还有更多针对一系列其他癌症的 ADC 正处于临床试验阶段。ADC 在治疗特定类型癌症方面的成功取决于对癌细胞中高度表达的合适抗原的识别，以及能够有效递送细胞毒性药物载荷的抗体靶向这些抗原的能力。
